记武汉封城的日子(3)—抗2019-nCoV病毒肺炎的药物

2020-01-25
#Life #ChineseMedicine

1. 前言

随着各方力量的兴起，抗击2019-nCoV病毒的新型肺炎的战役开始进入攻坚期。

本文收集来自各个机构推荐可能有用的药物和最新研究进展，希望对阅读的人有益处。

2. 中药预防方案

2020年1月23日，《湖北省新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》公布新冠肺炎的中医预防方案，依新冠病毒感染的肺炎临床特征，此病属中医疫病的范畴，其核心病机为“湿、毒、淤、闭”，病位在肺、脾，可伤络入血。中医预防方案有二：

  • 防新型冠状病毒感染的肺炎一号方：苍术3g，金银花5g，陈皮3g，芦根2g，桑叶2g，生黄芪10g（开水泡，代茶饮，7-10天）。
  • 防新型冠状病毒感染的肺炎二号方：生黄芪10g，炒白术10g，防风10g，贯众6g，金银花10g，佩兰10g，陈皮6g（煎服，每日一付，分二次，7-10天）。

3. 中药治疗方案

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》仅适用于新型冠状病毒感染的肺炎的诊疗，不可用于疾病预防。 《方案》认为，本病属于中医疫病范畴，病因为感受疫戾之气，病位在肺，基本病机特点为“湿、热、毒、瘀”， 将新型冠状病毒感染的肺炎分为**湿邪郁肺、邪热壅肺、邪毒闭肺、内闭外脱**等4类中医证型：

  • 湿邪郁肺：

    • 临床表现：低热或未发热，干咳，少痰，咽干咽痛，倦怠乏力，胸闷，脘痞，或呕恶，便溏。舌质淡或淡红，苔白或白腻，脉濡。
    • 治法：采用化湿解毒，宣肺透邪。
    • 推荐处方：麻杏薏甘汤、升降散、达原饮。
    • 基本方药：麻黄、杏仁、草果、槟榔、蝉蜕、连翘、苍术、桔梗、黄芩、牛蒡子、生甘草。

  • 邪热壅肺：

    • 临床表现：发热，口渴，不欲饮，胸闷、咽干少痰，纳差，大便不畅或便溏。舌边尖红，苔黄，脉浮数。
    • 治法：采用清热解毒，宣肺透邪。
    • 推荐处方：麻杏石甘汤、银翘散。
    • 基本方药：麻黄、杏仁、石膏、桑白皮、金银花、连翘、黄芩、浙贝母、生甘草。

  • 邪毒闭肺：

    • 临床表现：高热不退，咳嗽痰少，或有黄痰，胸闷气促，腹胀便秘。舌质红，苔黄腻或黄燥，脉滑数。
    • 治法：采用宣肺解毒，通腑泻热。
    • 推荐处方：宣白承气汤、黄连解毒汤、解毒活血汤。
    • 基本方药：杏仁、生石膏、瓜蒌、大黄、麻黄、葶苈子、桃仁、赤芍、生甘草。

  • 内闭外脱：

    • 临床表现：神昏，烦躁，胸腹灼热，手足逆冷，呼吸急促或需要辅助通气。舌质紫绛，苔黄褐或燥，脉浮大无根。
    • 治法：采用开闭固脱，解毒救逆。
    • 推荐处方：四逆加人参汤、安宫牛黄丸、紫雪散。
    • 基本方药：人参、附子、山茱萸，送服安宫牛黄丸或紫雪散。

其他的中药抗病毒有：

关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案的更新版为：

4. 西药治疗方案

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》指出**克力芝**可试用于新型冠状病毒的抗病毒治疗。

克力芝为商品名，包括洛匹那韦/利托那韦片（Lopinavir/ritonavir，LPV/r），其作用为：

  • **洛匹那韦**是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；
  • **利托那韦**是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。

5. 30种可能有治疗作用的药物、活性天然产物和中药

2020年01月25日，中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所，发现来自30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药：

  • 蛋白酶抑制剂：茚地那韦（Indinavir）、沙奎那韦（Saquinavir）、洛匹那韦（Lopinavir）、卡非佐米（Carfilzomib）、利托那韦（ritonavir）等12种抗HIV药物，2种抗呼吸道合胞病毒药物，1种抗人巨噬病毒药物，1种抗精神分裂症药物，1种免疫抑制剂以及2种其他类药物。

  • 研究发现含有“二苯乙烯”结构的**孟鲁司特以及植物药活性成分虎杖苷和脱氧土大黄苷**与2019-nCoV水解酶（Mpro）结合较好，可能对病毒有抑制作用。

  • 在前期抗SARS研究及计算机模拟基础上发现**肉桂硫胺、环孢菌素A可能对2019-nCoV有效。其中，肉桂硫胺是上世纪70年代用于抗精神分裂症的药物，对冠状病毒3CL水解酶具有抑制作用；免疫抑制剂环孢菌素A**可以阻止病毒的核衣壳蛋白与人的环孢亲和素A相互结合，已有研究表明联用干扰素和环孢菌素A能显著抑制冠状病毒在人类支气管和肺部复制及造成的组织损伤。

  • 研究还发现，**虎杖、山豆根**等中药材中可能含有抗2019-nCoV有效成分。

6. IFN-α干扰素

IFN-α干扰素：《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》推荐，IFN-α雾化吸入可作为抗新型冠状病毒治疗措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。具体操作：成人每次500万U，加入灭菌注射用水2ml，每日2次。

7. Remdesivir（RDV，GS-5734）

**Remdesivir（RDV，GS-5734）**是吉利德（Gilead）公司研发的一款新型核苷类似物抗病毒药，参考：

  1. Jacobs M, Rodger A, Bell D J, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report[J]. The Lancet, 2016, 388(10043): 498-503；

  2. de Wilde A H, Jochmans D, Posthuma C C, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2014, 58(8): 4875-4884；

  3. Sheahan T P, Sims A C, Leist S R, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 1-14.

关于Remdesivir，详情见：记武汉封城的日子(16)—人民的希望 (Remdesivir)。

8. 亲环素（Cyclophilin）抑制剂

亲环素（Cyclophilin）抑制剂，参考：

  1. Pfefferle S, Schöpf J, Kögl M, et al. The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors[J]. PLoS pathogens, 2011, 7(10)；

  2. Gallay P A, Chatterji U, Bobardt M D, et al. Characterization of the Anti-HCV Activities of the New Cyclophilin Inhibitor STG-175[J]. PloS one, 2016, 11(4).

9. 替诺福韦、拉米夫定等

**替诺福韦、拉米夫定等**用于艾滋病治疗的核苷类逆转录病毒抑制剂，均具有抑制RNA合成的作用。参考来源：上海传来好消息：抗艾滋病药物对武汉新型肺炎治疗有效！。

10. 阿比多尔和莫西沙星片

盐酸阿比多尔可能针对新型冠状病毒有一定的抑制作用，推荐：盐酸阿比多尔片（一天三次，每次两片）和**盐酸莫西沙星片**（一天一次，每次一片），参考来源：居家治疗攻略丨疑似感染新冠病毒，自我隔离四天好转，同济医院周医生怎么做到的。

11. 沐舒坦

2020年1月25日，北京大学基础医学院的王月丹和初明团队，采用自主研发的人工智能药靶筛选系统，重点针对2674种已上市的药物以及1500种中药提取物进行了药物筛选，发现了多种潜在的ACE2结合剂，有望用于武汉新型冠状病毒感染的治疗，其中包含了氨溴索（CAS号：18683-91-5）等。

氨溴索，又称**沐舒坦**，是一种呼吸道润滑祛痰药，能促使呼吸道表面活性物质的形成，调节浆液性与黏液性物质的分泌，促进代谢，还可改善纤毛运动，增强呼吸道分泌物的消除作用。沐舒坦作为祛痰药受到《儿童呼吸安全用药专家共识》、《普通感冒规范诊治的专家共识》以及《咳嗽的诊断与治疗指南》推荐，临床上常用于急慢性支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、手术后的咳嗽困难等疾病的治疗。

**沐舒坦**是一种呼吸科常用药物，有助于缓解肺炎时的痰多症状，毒副作用较低，安全性高，或可在临床治疗武汉新型冠状病毒感染的肺炎患者中予以考虑和关注。参考：北大团队重磅发现：常用药【沐舒坦】或可治疗武汉新冠肺炎。

12. 阿比朵尔和达芦那韦

2020年2月4日，李兰娟院士发布重大成果：两种药能有效抑制冠状病毒，根据初步测试，在体外细胞实验中显示：

  • （1）**阿比朵尔**在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

  • （2）**达芦那韦**在300微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。

13. “肺炎1号方”：透解祛瘟颗粒

2020年2月8日，这种药获批临床使用！：透解祛瘟颗粒。治疗新型冠状病毒感染轻症肺炎确诊病人50例，经1周临床观察，全部患者体温恢复正常，50%患者咳嗽症状消失，52.4%咽痛症状消失，69.6%乏力症状消失，总体症状明显好转，无一例患者转重症。基于“肺炎1号方”颗粒具有改善新冠肺炎（轻症）临床症状和可能减少重型肺炎发生趋势的疗效。“肺炎1号方”的规范名称为"透解祛瘟颗粒"。

专家提示，该方仅限于治疗轻症确诊病人和疑似病人，不可当作预防方使用。“肺炎一号”方的成分为连翘、山慈菇、金银花、黄芩、大青叶等十六味，主治疏风透表、清热解毒、益气养阴，有效期为6个月。

14. Nature综述论文：新冠病毒的治疗选择

2020年2月11日，Nature综述论文：新冠病毒的治疗选择中Nature 杂志旗下的 Nature Reviews Drug Discovery 杂志上发表了一篇十分必要及时的评论文章: Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)，总结了2019-nCoV的治疗选择，结合了已批准的抗病毒药物如HIV、HBV、HCV等药物，及SARS和MERS的治疗经验，讨论2019-nCoV的潜在治疗选择，并在附件中详细列举了目前所以可以抑制冠状病毒的药物。

2019-nCoV是一种正链包膜beta冠状病毒，与SARS和MERS相同，2019-nCoV基因组编码非结构蛋白（2种蛋白酶3CLpro和PLpro、解旋酶、RdRp）、结构蛋白（spike等）和辅助蛋白。因此，这4个酶分子和spike蛋白构成了靶向冠状病毒最重要的靶点。

根据2019-nCoV的基因组分析，2019-nCoV的4种酶的催化位点高度保守（且与SARS和MERS序列同源性高）；同时，通过蛋白质结构预测可见2019-nCoV病毒酶的关键药物结构口袋结构可能很保守，因此，应用SARS和MERS抑制剂治疗2019-nCoV具有生物学可行性。

  1. 靶向病毒复制关键酶RdRp的核苷类抑制剂。如已上市的抗病毒药**Favipiravir和利巴韦林，以及实验用药Remdesivir**。这些药物是腺嘌呤/鸟嘌呤核苷类似物，可以竞争性抑制RdRp的底物，从而阻断病毒RNA合成：

    • 鸟嘌呤核苷类似物**Favipiravir**用于治疗流感等RNA病毒感染性疾病。其抑制2019-nCoV体外Vero-E6系统中EC50=61.88uM，其两项临床试验Favipiravir+干扰素alpha(ChiCTR2000029600) ，以及Favipiravir+盐野义开发的流感药物baloxavir marboxil(ChiCTR2000029544)，已经开展。
    • **利巴韦林**是一种广谱抗病毒药其为鸟嘌呤核苷类似物，用于治疗HCV和RSV感染。该药物应用广泛，但高剂量应用可能有贫血等副作用。
    • 腺嘌呤核苷类似物**Remdesivir**化合物由UAB发明，专利授权给了Gilead，而后Gilead应用其最擅长氨基磷酸脂前药形式（应用在了sofosbuvir和TAF）对其进行了修饰，而Remdesivir本身就类似于著名抗HIV药物TAF。Remdesivir抑制作为埃博拉药物已经完成了前2期临床试验，并在多篇研究报道中对冠状病毒有效，其Vero-E6 EC50=0.77uM。并且一名患有2019-nCoV的患者在1月6日接受静脉注射雷姆昔韦后康复。2月初Remdesivir开始了两项3期试验，以评估2019-nCoV患者的静脉注射瑞姆昔韦对于2019-nCoV疗效（第1天200 mg，后9天每天100 mg）（NCT04252664和NCT04257656），该试验估计完成日期为2020年4月。
    • **BCX4430**最初为抑制HCV的腺苷类似物，目前正在早期临床研究中评估其在健康受试者中的安全性和抗黄热病毒的有效性，但在临床前试验中已显示出对SARS和MERS的有效性。

  2. 蛋白酶抑制剂，包括已批准的**双硫仑，HIV药物洛匹那韦和利托那韦**在体外对SARS和MERS具有一定活性。

    • 双硫仑：在体外可抑制MERS和SARS蛋白酶PLpro，但尚无临床数据支持；
    • HIV蛋白酶：在作为2019-nCoV抑制剂中可能有一定壁垒。HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，而冠状病毒蛋白酶则来自半胱氨酸蛋白酶家族。此外，HIV蛋白酶抑制剂已进行了特异性优化，使其能够催化HIV蛋白酶二聚体C2对称的催化位点，但是在冠状病毒蛋白酶中却没有这种C2对称的口袋结构。
    • Lopinavir（洛匹那韦）和ritonavir（利托那韦），针对2019-nCoV临床试验（ChiCTR2000029539）已启动。最初假设洛匹那韦和利托那韦可以抑制SARS和MERS的3CLpro，并且在一项非随机open label试验中与SARS患者的临床结局改善具有相关性（Zumla, 2016, Nat reviews drug discovery）。

  3. 病毒与宿主结合的spike蛋白，**Griffithsin是一种源自红藻的凝集素，可与各种病毒糖蛋白（包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV糖蛋白）表面的寡糖结合。Griffithsin胶剂**作为HIV预防的1期临床试验已经开始，但作为治疗或预防2019-nCoV手段需要重新评估。

  4. 免疫调节剂和作用于宿主的潜在治疗，包括**聚乙二醇化干扰素加利巴韦林的-HCV组合（ChiCTR2000029387）、氯奎（在Vero E6细胞中EC50 = 1.13μM），氯喹正在一项open label试验（ChiCTR2000029609）。硝唑尼特也可潜在抑制2019-nCoV（Vero E6细胞中的EC50 = 2.12µM）。但需要注意的是目前作用于宿主的上市抗病毒药只有：抗HIV药CCR5抑制剂maraviroc和CD4单抗ibalizumab**。

附件详细列举了目前所以可以抑制冠状病毒的药物，下载地址为：Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) - Supplementary Table 1

15. 磷酸氯喹、法匹拉韦和伦地西韦（瑞德西韦）

来源：新进展！这些药物已初步显示出良好疗效

  • 磷酸氯喹：是一种上市多年的抗疟药物，安全性有一定保障，体外实验显示对新冠病毒有良好的抑制作用。临床结果初步显示，磷酸氯喹对新冠肺炎有一定的诊疗效果。

  • 法匹拉韦：是治疗流感的境外上市药物，目前在深圳开展临床试验，初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。治疗后第3到4天，用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。

  • 伦地西韦（瑞德西韦）：这是一种国外公司研制的药物，目前在国外的临床试验还没有全部做完。我国科学家开展了体外实验显示，具有对新冠病毒较好的抑制作用和安全性。目前武汉十余家医疗机构正在开展临床研究，已入组重症患者168例，轻型、普通型患者17例。

16. 甘草酸二铵

疗效显著？！常用口服药“甘草酸+维C”治疗新冠已​获批进入临床试验！提示：

斯坦福大学医学院神经外科专家与香港大学中医药学院专家联合发表论文，证明甘草酸可以与ACE2结合，因此可以得出**甘草酸制剂**预防2019-nCoV感染具有潜在的应用价值。

  • Chai, X., Hu, L., Zhang, Y., Han, W., Lu, Z., Ke, A., … & Cai, J. (2020). Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766
  • Yang, Q., Zhang, P., Liu, T., Zhang, X., Pan, X., Cen, Y., … & Chen, X. (2019). Magnesium isoglycyrrhizinate ameliorates radiation-induced pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast differentiation via the p38MAPK/Akt/Nox4 pathway. Biomedicine & Pharmacotherapy, 115, 108955. doi: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.108955

据了解，甘草酸是中药草甘草中最重要的活性成分，分离提纯技术的更新将甘草酸的应用逐渐推向现代化，最新一代的甘草酸制剂为**新型口服甘草酸（甘草酸二铵肠溶胶囊），以及纯α体甘草酸制剂（异甘草酸镁）**。

甘草酸二铵肠溶胶囊是甘草酸二铵与磷脂的复合物，显著地提高了生物利用度，属于制剂工艺的重大突破。甘草酸二铵和磷脂酰胆碱脂质复合物提高了甘草酸在小肠的吸收率及血药浓度。与普通胶囊相比，生物利用度提高了4.87倍，具有重大临床意义；加入磷脂后，甘草酸二胺肠溶胶囊含有甘草酸二铵和磷脂两种成分，具有抗炎和膜修复的双重功效：

  • 甘草酸具有明确的抗炎机制，可抑制由炎症刺激诱导的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）、NF-κB及MAPK/AP-1关键炎性反应信号在起始阶段的代谢水平，抑制三条炎症通路相关炎性反应信号的活性，下调炎症通路上游相关促炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、ＩIL-6、相关趋化因子以及环加氧酶（COX）的表达，阻断炎症通路下游，包括一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成。
  • 病毒进入细胞之后，促使炎症因子产生，损伤细胞，促进纤维化。甘草酸二铵通过抗氧化、抗炎作用，可遏制细胞的纤维化，使纤维化进程阻断，保证肺组织的基本功能，即便在病毒损伤状态，组织细胞也能够维持一定的活力，这个难得的时间窗足以调动组织细胞免疫力，以清除病毒。研究表明，异甘草酸镁可通过p38MAPK/Akt/NOX 4途径抑制成纤维细胞分化，改善辐射诱导的肺纤维化。

2020年1月25日开始，武汉大学药学院丁虹教授基于自己长期的研究，开始使用甘草酸二铵（1天3次，1次三粒）+曲克芦丁（根据说明书）+VC（0.5g/天）对无法住院就医的朋友尝试性救助，3天过去，这套方案（目前试用情况）表明，60%的人一天好转，三天体温正常，少数需要4-5天。

丁虹教授指出，我们的肺所以受到损害，是因为病毒在体内繁殖过程会产生大量“炎症因子”，这些炎症因子会损伤我们的肺，严重的时候就是大家常说的“白肺”。目前临床方案使用“激素（例如：甲强龙）”对抗炎症因子，保护肺，非典就是用这个方案挽救了很多人的生命。但皮质激素有免疫抑制作用，会妨碍机体对抗病毒，而且可导致骨质疏松、股骨头坏死，严重影响患者康复后的生活。甘草酸会产生类激素样作用，可代替激素对抗“炎症因子”，保护我们的肺，但没有激素的免疫抑制作用和骨质疏松作用。

参考来源